Cancer : et si les tumeurs savaient ?

Pourquoi a-t-on un cancer du poumon sans avoir jamais fumé ? Un cancer du côlon quand on est jeune et en bonne santé ? Pesticides ? Contaminants chimiques ? Sans réponse, les spéculations fleurissent. Sauf qu’aujourd’hui, la science peut identifier les coupables.

« Le cancer est multifactoriel », « on ne sait pas », ou plus brutalement « c’est la faute à pas de chance »… Pendant longtemps, on a répondu à ces interrogations par des formules à moitié satisfaisantes. Ce n’était pas faux, mais cela laissait souvent le patient comme le médecin dans une zone grise, avec le sentiment persistant qu’une pièce du puzzle manquait. Ce flou a aussi ouvert la porte à toutes sortes d’interprétations hâtives, certains s’empressant d’attribuer ces maladies à des causes environnementales supposées, comme les pesticides, ou des contaminants chimiques de l’alimentation, par exemple, sans disposer pour autant de preuves solides, en choisissant bien sûr le produit d’un plaidoyer (glyphosate, acétamipride, cadmium, aspartame, etc.) comme étant LA cause de leur mal.

Depuis quelques années, la génomique change la donne. Elle permet de lire dans l’ADN des tumeurs les traces laissées par les agressions du passé, comme des cicatrices. Tabac, ultraviolets, alcool, certaines toxines, infections virales, vieillissement cellulaire, défauts de réparation de l’ADN : tous ces processus peuvent laisser une empreinte particulière. On appelle cela des signatures mutationnelles. En pratique, ce sont des motifs de mutations suffisamment caractéristiques pour évoquer un mécanisme précis, un peu comme une écriture reconnaissable sur une scène de crime.

Pour comprendre, il faut repartir de la base. Une mutation, c’est le remplacement d’une lettre de l’ADN par une autre. Il existe six types principaux de substitutions : C>A, C>G, C>T, T>A, T>C, T>G. Ces lettres représentent les bases de l’ADN (C pour cytosine, T pour thymine, A pour adénine, G pour guanine). Par exemple, une mutation C>A signifie qu’à un endroit donné, une base cytosine (C) a été remplacée par une adénine (A). Ces changements paraissent minimes, mais accumulés par milliers, ils racontent une histoire. Car toutes les mutations ne se ressemblent pas. Le tabac produit volontiers certaines mutations, notamment de type C>A. Les UV donnent surtout des C>T dans des contextes très particuliers. D’autres agents produisent d’autres profils. C’est ainsi qu’ont été définies plus de 60 signatures dites SBS, pour « single base substitutions ». Certaines sont exogènes, donc liées à des expositions extérieures, comme le tabac (SBS4, et dans certains cancers ORL SBS92), les UV (SBS7a, SBS7b, SBS7c), l’alcool (SBS16). D’autres sont endogènes, c’est-à-dire produites par notre propre biologie : le vieillissement (SBS1, SBS5) ou le stress oxydatif (SBS18) par exemple.

Cette lecture ne sert pas seulement à décrire une tumeur. Elle peut aussi éclairer l’épidémiologie. Car si l’on retrouve la même signature chez de nombreux patients d’un même pays, d’un même environnement ou d’une même tranche d’âge, on commence à relier des expositions réelles à des cancers réels. C’est une épidémiologie d’un nouveau genre, fondée non plus seulement sur des associations statistiques, mais sur des cicatrices inscrites dans le génome tumoral.

Premier exemple, fascinant : le cancer du poumon chez les non-fumeurs. Une très grande étude internationale a analysé 871 tumeurs pulmonaires chez des personnes n’ayant jamais fumé, recrutées dans 28 lieux sur 4 continents. Le résultat est important, car il bouscule plusieurs idées reçues. D’abord, le tabagisme passif ne laisse qu’une trace mutagène très faible. Parmi 250 personnes exposées à la fumée passive, seules 3 présentaient la signature tabagique SBS4, soit 1,2 %, sans association nette entre exposition passive et signature spécifique. En revanche, dans les zones les plus exposées aux particules fines PM2.5, on observe davantage de signatures proches de celles du tabac, avec une hausse de 3,9 fois pour SBS4 mais de 76 % pour SBS5… une signature du vieillissement. Autrement dit, la pollution atmosphérique peut laisser dans le poumon du non-fumeur une blessure moléculaire qui ressemble en partie à celle de la cigarette ou du vieillissement normal, comme si l’air pollué avait accéléré le temps.

L’étude contient une autre surprise. Une signature appelée SBS22a, liée à l’acide aristolochique, a été retrouvée presque exclusivement à Taïwan : 32 des 36 cas positifs, soit 88,9 %. L’acide aristolochique est une toxine issue de certaines plantes utilisées dans des préparations médicinales traditionnelles. On connaissait déjà son rôle dans des cancers du rein, de la vessie ou du foie. Le fait de retrouver sa signature dans des cancers pulmonaires de non-fumeurs est inattendu. Et surtout, cette signature est enrichie parmi les mutations précoces, ce qui suggère une exposition ancienne, susceptible d’avoir participé à l’initiation du processus tumoral. Voilà un exemple parfait de cause cachée : l’agent a disparu depuis longtemps, mais son empreinte est restée dans l’ADN.

Deuxième exemple : les cancers colorectaux chez les moins de 50 ans. Une étude portant sur 981 cancers colorectaux dans 11 pays, dont 802 formes microsatellites stables analysées en détail, montre que chez les sujets jeunes certaines signatures sont davantage représentées, en particulier SBS88, liée à la colibactine, une toxine produite par certaines souches de la fameuse bactérie Escherichia coli (E. coli). Ces signatures sont 3,3 fois plus fréquentes avant 40 ans qu’après 70 ans. Elles semblent apparaître tôt dans l’histoire tumorale. Et surtout, il n’existe pas forcément de bactérie détectable au moment du diagnostic. Autrement dit, une exposition ancienne du microbiote intestinal a pu avoir lieu dans l’enfance ou au début de l’âge adulte, laisser des lésions durables, puis disparaître. C’est une idée très forte : la bactérie n’est plus là, mais le cancer garde la mémoire de son passage.

Troisième exemple : les cancers ORL. Là encore, les signatures mutationnelles permettent de remettre de l’ordre dans ce qui paraissait confus. Dans une étude portant sur 265 cancers de la tête et du cou, les signatures du tabac SBS4 et SBS92 étaient retrouvées respectivement dans 33,6 % et 7,6 % des cas. La signature liée à l’alcool, SBS16, était présente dans 19,2 % des cas. Ces signatures du tabac et de l’alcool étaient enrichies parmi les mutations précoces, ce qui est compatible avec un rôle initiateur. L’étude montre aussi que l’alcool seul pèse peu, mais que son effet mutagène semble renforcé par l’exposition concomitante au tabac.

Et chez les non-fumeurs, non-buveurs ? Là encore, l’ADN parle. Dans les cancers de l’oropharynx liés au HPV (papillomavirus qui entraînent aussi des cancers du col de l’utérus), les signatures dominantes sont SBS2 et SBS13, liées à l’activité d’APOBEC, une famille d’enzymes cellulaires activées notamment dans le contexte d’infection virale. Même chez des fumeurs, les cancers HPV positifs gardaient un profil plus proche de l’infection virale que du tabac. Cela veut dire quelque chose de très concret : ce n’est pas parce qu’une personne fume que son cancer est forcément un cancer « du tabac ».

Ces travaux changent plusieurs choses à la fois. Ils améliorent la prévention, en renforçant des messages très concrets : vaccination contre le HPV, lutte contre la pollution atmosphérique là où c’est identifié comme lié (Pékin n’est pas Aix-en-Provence), vigilance sur certaines expositions toxiques, compréhension du rôle du microbiote. Ils améliorent aussi notre lecture des causes. Le hasard ne disparaît pas, bien sûr. Il existe toujours une part de stochasticité dans la survenue des mutations et toutes les altérations ne conduisent pas à un cancer. Une exposition mutagène agit souvent comme un accélérateur, un booster, sur un terrain biologique déjà en mouvement. Mais cette part de hasard recule lorsque l’on peut montrer une signature précise, datable, cohérente avec une exposition donnée.

Ils changent aussi le regard porté sur les malades. Non, tous les cancers ne sont pas la conséquence d’un mauvais choix personnel. Certains reflètent des expositions involontaires, parfois très anciennes, parfois oubliées, parfois invisibles. C’est une manière de déculpabiliser sans nier la complexité.

Enfin, ces données imposent une forme de rigueur intellectuelle. Beaucoup de débats publics attribuent aujourd’hui tel ou tel cancer à un facteur environnemental supposé sur la seule base d’études observationnelles. Or une association statistique n’est pas une cicatrice moléculaire. Pour certains agents, on dispose désormais de signatures robustes, reconnaissables dans l’ADN tumoral. Pour d’autres, non. Cela ne veut pas dire qu’ils sont hors de cause, mais simplement qu’à ce jour, on n’a pas encore la preuve mutationnelle spécifique de leur rôle. C’est particulièrement important lorsqu’on passe du terrain scientifique au terrain médico-légal. On a ainsi vu le cas d’une infirmière dont le cancer du sein a été indemnisé au titre de son exposition prolongée au travail de nuit. Que le travail nocturne soit un facteur de risque probable ou reconnu est vrai. Mais affirmer qu’il est la cause de ce cancer précis en est une autre. On retrouve la même difficulté dans les cancers reconnus en Polynésie française après les essais nucléaires : il existe un dispositif spécifique d’indemnisation pour plusieurs cancers radio-induits chez les personnes exposées, ce qui relève d’une logique de réparation fondée sur une exposition possible et un faisceau d’arguments, mais cela ne revient pas à démontrer pour chaque tumeur individuelle une signature mutationnelle formelle attribuant avec certitude ce cancer précis aux retombées des essais. En l’absence d’une telle trace spécifique, la justice peut choisir que le doute doit bénéficier au patient, ce qui relève du droit et de la réparation. Mais cela ne suffit pas à établir une preuve scientifique de causalité individuelle.

Aujourd’hui, le cancer n’est plus seulement une énigme clinique. C’est aussi une histoire inscrite dans l’ADN tumoral. Une histoire que l’on commence à savoir lire. Certaines tumeurs portent la marque d’un polluant respiré, d’une bactérie disparue, d’un virus ancien, d’une toxine végétale oubliée, ou simplement du temps qui passe. Cette lecture nouvelle ne relève pas de la fascination technologique. Elle ouvre des portes concrètes : mieux prévenir, mieux comprendre, parfois mieux réparer, et surtout éviter les faux procès comme les fausses certitudes.

Remerciements au Pr Jacques Robert pour sa relecture et ses suggestions, ô combien précieuses.

Aucun lien d’intérêt en rapport avec cet article.